**发表期刊**：Nature Immunology **影响因子**：277 **发表时间**：2025年5月21日 **研究疾病**：哮喘 **样本类型**：健康者、哮喘患者（轻至重度哮喘，均接受抗炎治疗）、接受Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗6个月后的哮喘患者的支气管活检样本 **样本数量**：8例健康者和20例哮喘患者的支气管活检样本 **10xXenium**：1张切片，包含4例健康者和4例哮喘患者的支气管活检样本；1张切片，包含4例接受安慰剂和4例接受Imatinib治疗的哮喘患者的支气管活检样本 **GEOMxDSP**：1张切片（48个ROI），5例健康者和11例哮喘患者的支气管活检样本 **样本分组**：健康vs哮喘；接受安慰剂vs接受Imatinib治疗 **应用技术**：10xXenium、GEOMxDSP

**研究背景** 确定组织内细胞的空间位置对于理解驻留细胞与炎症细胞间的相互作用至关重要，揭示了疾病驱动机制的关键因素。尽管靶向2型炎症的单克隆抗体改善了哮喘的治疗效果，但仍有许多患者对治疗无反应，因此深入理解浸润性炎症细胞与构成支气管壁的驻留结构细胞之间的相互作用显得尤为重要。传统研究缺乏空间分辨率，而本研究利用单细胞空间转录组学技术揭示健康与哮喘状态下气道壁的景观，进而识别促炎细胞生态系统及其相互作用。

**研究思路** 本研究通过利用Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台，分析了8例健康供体与20例轻至重度哮喘患者（接受吸入糖皮质激素或生物制剂治疗）的支气管内活检标本。研究发现，健康与哮喘样本中均存在促炎性细胞生态系统，这些系统聚焦于上皮-上皮下区和黏膜腺区，并以平滑肌层为界，高水平的趋化因子和警报素表达为特征，且富含基底细胞（BC1、BC2）、杯状细胞和内皮细胞（EnC1、EnC2）。EnC2高表达非典型趋化因子受体ACKR1，提示通过调控免疫细胞迁移来影响其功能。肥大细胞则集中分布于血管周围，通过分泌AREG参与上皮-基质作用，可能影响组织修复。

尽管哮喘患者接受了抗炎治疗，整体趋化因子和警报素的表达有所下调，但气道黏膜仍展现出独特的重塑程序，BC1、EnC2与杯状细胞在上皮区域形成更紧密的聚类，成纤维细胞和肥大细胞在其中浸润。黏膜腺区同样重构，表现为杯状细胞MUC5B表达升高及新型浆液细胞亚群的出现，提示治疗未能完全逆转组织重塑。

在药物干预实验中，Imatinib治疗抑制了多数警报素和趋化因子的表达，降低了肥大细胞的特征（如CPA3和KIT减少）及内皮细胞的促炎能力（IL33、ACKR1表达显著下降），并减少了细胞聚集，恢复了正常的细胞空间排列。研究通过Drug2Cell工具与ChEMBL数据库结合，分析了药物与靶点的空间互作模式，发现一些药物（如tisotumabvedotin和caplacizumab）在特定细胞类型中的靶点表达较高，为未来个性化治疗提供了潜在靶点。

**研究意义** 本研究首次通过单细胞空间转录组学技术绘制了人类气道壁在健康与哮喘状态下的高分辨率空间图谱，揭示了由基底细胞、内皮细胞及肥大细胞等组成的促炎细胞生态系统及其在哮喘中的重塑机制。研究确认空间位置对于细胞功能表型的决定性作用，发现哮喘中炎症枢纽的异常聚集与药物抵抗相关，进一步通过Imatinib治疗试验验证靶向干预能够重塑细胞空间组织与炎症微环境。此外，结合Drug2Cell工具的空间药物-靶点分析，为精准定位治疗靶点（如ACKR1、肥大细胞蛋白酶）及个性化用药提供了全新范式，对理解慢性呼吸道疾病的病理机制以及开发针对性疗法具有重要意义。**南宫28NG相信品牌力量**。

**百奥锐评** 1. 本研究主要集中于重度难治性哮喘患者，样本来源可能存在人群差异（如地域、治疗史），可能难以完全代表所有哮喘亚型的病理机制及治疗反应的多样性。此外，某些细胞（如嗜酸性粒细胞）mRNA转录本丰度低以及现有细胞分割技术的限制，未能捕获全部细胞类型，可能遗漏关键免疫细胞在哮喘中的作用。未来研究需要扩大样本量，结合多种技术手段以更全面解析气道壁的细胞生态系统。

2. 本研究重点集中在支气管壁的上皮和黏液腺区域，未来的研究可以进一步探索其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘中的作用。同时，结合临床数据和多组学分析，将有助于更深入理解哮喘的病理机制，并开发更有效的治疗策略。